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Actos Met ADVERTENCIA: La insuficiencia cardíaca congestiva y acidosis láctica Insuficiencia cardíaca congestiva La iniciación de Actoplus Met en pacientes con insuficiencia cardiaca establecida la New York Heart Association (NYHA) clase III o IV está contraindicado [véase Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.1)]. Si se sospecha una acidosis, Actoplus Met debe interrumpirse y el paciente hospitalizado de inmediato [véase Advertencias y Precauciones (5.2)]. Indicaciones y uso de Actoplus Met Actos Met está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con pioglitazona y metformina tanto es apropiado [véase Estudios Clínicos (14)]. Limitaciones de uso importantes La pioglitazona ejerce su efecto antidiabético sólo en la presencia de insulina endógena. Actoplus Met no se debe utilizar para tratar la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos. Tenga precaución en pacientes con enfermedad hepática [ver Advertencias y precauciones (5.5)]. Actos Met Dosis y Administración Recomendaciones a todos los pacientes Actos Met se debe tomar con las comidas para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina. Si el tratamiento con un comprimido de combinación que contiene pioglitazona y metformina se considera apropiada la dosis inicial recomendada es: 15 mg / 500 mg dos veces al día o 15 mg / 850 mg una vez al día y poco a poco valorada, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerabilidad, para los pacientes con la New York Heart Association (NYHA) clase I o II insuficiencia cardíaca congestiva de clase: 15 mg / 500 mg o 15 mg / 850 mg una vez al día y poco a poco valorada, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerabilidad, para los pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con metformina: 15 mg / 500 mg dos veces al día o 15 mg / 850 mg una o dos veces al día (dependiendo de la dosis de metformina que ya se están tomando) y poco a poco se titula, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y tolerabilidad, para los pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con pioglitazona: 15 mg / 500 mg dos veces al día o 15 mg / 850 mg una vez al día y poco a poco se titula, según sea necesario, después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica y la tolerabilidad, para los pacientes que están dejando la terapia de combinación de pioglitazona y metformina en comprimidos separados: Actoplus Met debe ser tomado en dosis que son lo más cercano posible a la dosis de pioglitazona y metformina que ya estuvieran tomando. Actos Met puede ajustarse hasta una dosis diaria máxima de 45 mg de pioglitazona y 2550 mg de metformina. Las dosis de metformina superiores a 2000 mg puede ser mejor tolerada dan tres veces al día. Después de la iniciación de Actoplus Met o con aumento de la dosis, vigilar atentamente al paciente de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, tales como aumento de peso, edema y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva [ver Advertencias y Precauciones en caja y precauciones (5.1)]. pruebas de función hepática (alanina aminotransferasa sérica y aspartato, fosfatasa alcalina y bilirrubina total) deben obtenerse antes de iniciar Actoplus Met. seguimiento periódico de rutina de las pruebas hepáticas durante el tratamiento con Actos Met no se recomienda en pacientes sin enfermedad hepática. Los pacientes que tienen alteraciones de las pruebas hepáticas antes del inicio de Actoplus Met o que se encuentran para tener pruebas hepáticas anormales, teniendo Actoplus Met se debe manejar como se describe en Advertencias y precauciones [véase Advertencias y precauciones (5.5) y Farmacología clínica (12.3)]. El uso concomitante con un secretagogo de insulina o insulina Si se produce hipoglucemia en un paciente se coadministra Actoplus Met y un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea), la dosis del secretagogo de insulina debe ser reducida. Si se produce hipoglucemia en un paciente se coadministra Actoplus Met y la insulina, la dosis de insulina se debe disminuir por 10% a 25%. Más ajustes en la dosis de insulina debe ser individualizada sobre la base de la respuesta glucémica. El uso concomitante con inhibidores de CYP2C8 fuertes La administración conjunta de pioglitazona (uno de los ingredientes en Actoplus Met) y gemfibrozilo, un potente inhibidor de CYP2C8, aumenta la exposición pioglitazona aproximadamente 3 veces. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de Actoplus Met es de 15 mg / 850 mg al día cuando se utiliza en combinación con gemfibrozilo u otros inhibidores de CYP2C8 fuertes [véase Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología Clínica (12.3)]. Formas farmacéuticas y concentraciones tabletas de 15 mg / 850 mg: blanco a blanquecino, comprimidos oblongos recubiertos con película, grabados con "4833M" en una cara y "15/850" en la otra Contraindicaciones La acidosis metabólica, incluyendo cetoacidosis diabética. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina. Advertencias y precauciones Insuficiencia cardíaca congestiva La pioglitazona, como otras tiazolidindionas, pueden causar retención de líquidos relacionada con la dosis cuando se usa solo o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos y es más común cuando la pioglitazona se usa en combinación con insulina. La retención de líquidos puede provocar o agravar la insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes tratados con Actos Met se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Si la insuficiencia cardíaca congestiva se desarrolla, debe gestionarse de acuerdo con los estándares actuales de la atención y la suspensión o reducción de la dosis de Actoplus Met deben ser considerados [véase el recuadro de advertencia. Contraindicaciones (4). y Reacciones Adversas (6.1)]. Acidosis láctica La acidosis láctica es una complicación grave, metabólica que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con Actoplus Met y es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y cuando se produzca la hipoperfusión tisular e hipoxemia significativa. acidosis láctica se caracteriza por concentraciones de lactato en sangre elevada (generalmente se encuentran 5 mcg / ml. La incidencia de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es aproximadamente de 0,03 casos / 1.000 pacientes-año, con aproximadamente 0.015 casos mortales / 1.000 pacientes-año. En más de 20.000 pacientes-año, la exposición a la metformina en ensayos clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto la enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos quirúrgicos concomitantes y / múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, sobre todo cuando se acompaña de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, se redujo significativamente mediante la supervisión periódica de la función renal en pacientes que toman metformina. En particular, el tratamiento de las personas mayores debe ir acompañada de una cuidadosa monitorización de la función renal. Actoplus Met tratamiento no debe iniciarse en cualquier paciente menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no se reduce. Además, la metformina debe interrumpirse de inmediato en presencia de cualquier estado asociado con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a insuficiencia hepática puede limitar significativamente la capacidad de despejar el lactato, la metformina general debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática. Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol al tomar metformina, ya que el alcohol potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, la metformina debe suspenderse temporalmente antes de cualquier estudio radiológico intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico que requiere la ingesta restringida de alimentos o líquidos [véase Advertencias y precauciones (5.10. 5.11. 5.12. 5.13)]. El uso de topiramato, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, en la epilepsia y la profilaxis de la migraña puede causar acidosis metabólica con frecuencia dependiente de la dosis y puede exacerbar el riesgo de acidosis láctica inducida por la metformina-[véase Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología Clínica (12.3)]. La aparición de acidosis láctica a menudo es sutil, y acompañado sólo por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, aumento de la somnolencia y malestar abdominal inespecífico. No se puede asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con más acidosis marcada. Los pacientes deben ser educados para informar rápidamente estos síntomas que se produjesen. Si está presente, Actoplus Met debe ser retirada hasta que la acidosis láctica se descarta. electrolitos séricos, cetonas, glucosa en sangre, pH de la sangre, los niveles de lactato y niveles de metformina en la sangre pueden ser útiles. Una vez que se estabiliza a un paciente en cualquier nivel de dosis de metformina, síntomas gastrointestinales, que son comunes al inicio del tratamiento, es poco probable que se repita. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría ser debido a la acidosis láctica u otra enfermedad grave. Los niveles de ayuno de lactato en plasma venoso por encima del límite superior de la normalidad, pero menos de 5 mmol / L en los pacientes que toman metformina no necesariamente indican acidosis láctica inminente y puede ser explicable por otros mecanismos, como la diabetes o la obesidad como mal controlada, la actividad física vigorosa, o problemas técnicos en el manejo de la muestra [véase Advertencias y precauciones (5.10)]. La acidosis láctica se debe sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratada en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, el fármaco debe interrumpirse inmediatamente y medidas generales de apoyo instituirse rápidamente. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml / min bajo buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis símbolo para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Esta gestión a menudo resulta en rápida reversión de los síntomas y la recuperación [véase Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.10)]. Edema En los ensayos clínicos controlados con pioglitazona, edema se informó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes tratados con placebo y está relacionada con la dosis [ver Reacciones Adversas (6.1)]. En la experiencia post-comercialización, se han recibido informes de nueva aparición o empeoramiento de edema. Actos Met se debe utilizar con precaución en pacientes con edema. Debido a que las tiazolidinedionas, incluida la pioglitazona, pueden causar retención de líquidos, que pueden agravar o conducir a insuficiencia cardíaca congestiva, Actoplus Met se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes tratados con Actos Met deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva [véase el recuadro de advertencia. Advertencias y precauciones (5.1). e Información para asesorar al paciente (17.1)]. La hipoglucemia Los pacientes que reciben Actoplus Met en combinación con insulina u otros medicamentos antidiabéticos (en particular los secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas) pueden estar en riesgo de hipoglucemia. Una reducción en la dosis del medicamento antidiabético concomitante puede ser necesario reducir el riesgo de hipoglucemia [ver Dosificación y administración (2.2)]. La hipoglucemia también puede ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente o cuando el ejercicio vigoroso no se compensa por el suplemento calórico. Los pacientes ancianos, debilitados o desnutridos, y aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria o intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que están tomando medicamentos beta-adrenérgicos. Efectos hepáticos Ha habido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que recibieron pioglitazona, aunque los informes no contienen suficiente información necesaria para establecer la causa probable. No ha habido ninguna evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos en la base de datos de ensayos clínicos controlados pioglitazona hasta la fecha [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener la enfermedad de hígado graso o enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca congestiva episódica, los cuales pueden causar anomalías en las pruebas de hígado, y también pueden tener otras formas de enfermedad hepática, muchos de los cuales se pueden tratar o gestionar. Por lo tanto, la obtención de un panel de ensayo de hígado (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina total) y la evaluación del paciente se recomienda antes de iniciar el tratamiento Actoplus Met. En los pacientes con pruebas hepáticas anormales, Actoplus Met debe iniciarse con precaución. Medir las pruebas hepáticas con prontitud en pacientes que reportan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si se encuentra que el paciente tenga pruebas hepáticas anormales (ALT tres veces el límite superior del rango de referencia), el tratamiento Actoplus Met se debe interrumpir la investigación y el hecho de establecer la causa probable. Actos Met no debe reiniciarse en estos pacientes sin otra explicación de las anomalías en las pruebas de hígado. Los pacientes que tienen niveles séricos de ALT mayor que tres veces el rango de referencia con la bilirrubina total en suero superior a dos veces el rango de referencia sin etiologías alternativas están en riesgo de lesión hepática inducida por fármacos grave, y no deben ser renovadas en Actoplus Met. Para los pacientes con menor aumento de ALT en suero o bilirrubina y con una causa probable alternativa, el tratamiento con Actos Met se puede utilizar con precaución. Debido a insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica Actoplus Met general, debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los tumores de vejiga urinaria No se observaron tumores en la vejiga urinaria de las ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años [ver Toxicología no clínica (13.1)]. En dos ensayos de 3 años en los que la pioglitazona se comparó con placebo o glibenclamida, había 16/3656 (0,44%) informes de cáncer de vejiga en pacientes que recibieron pioglitazona frente a 5/3679 (0,14%) en pacientes que no toman pioglitazona. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, había seis (0,16%) casos de pioglitazona y dos (0,05%) casos tratados con placebo. Un informe provisional de cinco años de un estudio observacional de cohortes en curso de 10 años encontró un aumento no significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en los sujetos nunca expuestos a la pioglitazona, en comparación con sujetos no expuestos a la pioglitazona (HR 1,2 [IC 95% 0,9 2,0]) . Los resultados provisionales de este estudio sugieren que el tomar pioglitazona más de 12 meses aumentó el riesgo relativo de cáncer de vejiga en desarrollo en un año determinado en un 40%, lo que equivale a un aumento absoluto de tres casos de cada 10.000 (de aproximadamente siete en 10.000 [sin pioglitazona] aproximadamente 10 de cada 10.000 [con pioglitazona]). No hay datos suficientes para determinar si la pioglitazona es un promotor del tumor para tumores de vejiga urinaria. En consecuencia, Actoplus Met no se debe utilizar en pacientes con cáncer de vejiga activa y los beneficios del control de la glucemia en comparación con riesgos desconocidos para la recurrencia del cáncer con Actos Met se debe considerar en pacientes con una historia previa de cáncer de vejiga. Las fracturas En PROactive (la prospectiva Pioglitazona ensayo clínico en eventos macrovasculares), 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron asignados al azar a la pioglitazona (N = 2,605), la fuerza-ajustarse hasta 45 mg al día o placebo (n = 2.633) Además de estándar de cuidado. Durante un seguimiento medio de 34,5 meses, la incidencia de fracturas óseas en las mujeres fue del 5,1% (44/870) de pioglitazona frente al 2,5% (23/905) para el placebo. Esta diferencia se observó después del primer año de tratamiento y persistió durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes de sexo femenino fueron las fracturas no vertebrales, incluyendo las extremidades inferiores y la extremidad superior distal. No se observó aumento en la incidencia de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente a placebo (2,1%). El riesgo de fractura se debe considerar en el cuidado de los pacientes, especialmente los pacientes femeninos, tratados con Actos Met y la atención se debe dar a la evaluación y el mantenimiento de la salud ósea de acuerdo con los estándares actuales de la atención. El edema macular El edema macular se ha reportado en la experiencia post-comercialización en pacientes diabéticos que tomaban pioglitazona u otra tiazolidinediona. Algunos pacientes presentan con visión borrosa y disminución de la agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados en el examen oftalmológico de rutina. La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el edema macular tiempo fue diagnosticado. Algunos pacientes tuvieron una mejoría en su edema macular después de la interrupción de la tiazolidindiona. Los pacientes con diabetes deben hacerse exámenes regulares de los ojos por un oftalmólogo de acuerdo con los estándares actuales de la atención. Los pacientes con diabetes que reportan síntomas visuales deben ser remitidos inmediatamente a un oftalmólogo, independientemente de medicamentos de base del paciente u otros hallazgos físicos [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Ovulación El tratamiento con pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede dar lugar a la ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Como resultado, estos pacientes pueden estar en un mayor riesgo de embarazo mientras toma Actoplus Met [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Este efecto no se ha investigado en los ensayos clínicos, por lo que la frecuencia de este fenómeno no se conoce. Se recomienda un método anticonceptivo adecuado en todas las mujeres premenopáusicas tratadas con Actos Met. Monitorización de la función renal La metformina se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, Actoplus Met está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal. Antes del inicio del tratamiento con Actos Met y al menos anualmente a partir de entonces, la función renal debe ser evaluada y verificada de forma normal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de la disfunción renal (por ejemplo, personas de edad avanzada), la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y Actoplus Met interrumpido si existe evidencia de insuficiencia renal está presente. El uso de concomitantes medicamentos que puedan afectar la función renal o metformina Disposición medicación concomitante (s) que pueden afectar la función renal o dar lugar a alteración hemodinámica significativa o puede interferir con la disposición de la metformina, tales como fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal, se debe utilizar con precaución [ver Farmacología Clínica (12.3)] . Los estudios radiológicos y Procedimientos Quirúrgicos Los estudios radiológicos que impliquen el uso de materiales intravasculares yodados de contraste (por ejemplo, Urografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con medios de contraste intravasculares) puede conducir a la alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en los pacientes que recibieron metformina [ver Contraindicaciones (4)]. Por lo tanto, en pacientes en los que se ha previsto ningún estudio de este tipo, Actoplus Met se debe interrumpir en el momento de o antes del procedimiento, y retenido durante 48 horas posteriores al procedimiento y restituyó sólo después de que la función renal haya sido re-evaluada y haya sé normal. hipóxica Unidos El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto de miocardio agudo y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también puede causar azotemia prerrenal. Cuando estos eventos ocurren en pacientes que reciben terapia Actoplus Met, el medicamento debe interrumpirse de inmediato. Procedimientos quirúrgicos El uso de Actoplus Met debe suspenderse temporalmente por cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se ha reanudado y la función renal se ha evaluado como normal. Consumo de alcohol El alcohol se sabe para potenciar el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes, por lo tanto, deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben Actoplus Met. La vitamina B 12 En los ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, una disminución de los niveles subnormales de los niveles previamente normales séricos de vitamina B 12, sin manifestaciones clínicas, se observó en aproximadamente el 7% de los pacientes. Tal disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B 12 del complejo-factor intrínseco B 12, es, sin embargo, muy rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina o la vitamina B 12 suplementación. La medición de los parámetros hematológicos en forma anual se recomienda en pacientes con Actoplus Met y cualquier anormalidad aparente deberían investigarse adecuadamente y gestionado. Ciertos individuos (aquellos con insuficiencia de vitamina B12 o calcio ingesta o absorción) parecen estar predispuestos a desarrollar subnormales de vitamina B 12 niveles. En estos pacientes, la rutina concentraciones séricas de vitamina B 12 mediciones en dos a intervalos de tres años pueden ser útiles. Resultados macrovasculares No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con Actos Met o cualquier otro fármaco antidiabético oral. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otro lugar en el etiquetado: Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Más de 8500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona en doble ciego, los ensayos clínicos aleatorizados y controlados, incluyendo 2605 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular tratados con pioglitazona del ensayo clínico proactiva. En estos ensayos, más de 6.000 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante seis meses o más, más de 4.500 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante un año o más, y más de 3.000 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante al menos dos años. En seis agrupada de 16 a 26 semanas de monoterapia controlados con placebo y de 16 a 24 semanas de terapia de combinación ensayos add-on, la incidencia de pérdidas debido a eventos adversos fue del 4,5% en los pacientes tratados con pioglitazona y del 5,8% para los tratados con comparador pacientes. Los eventos adversos más comunes que conducen a la retirada estaban relacionados con el control glucémico inadecuado, aunque la incidencia de estos eventos fue menor (1,5%) con pioglitazona que con placebo (3,0%). En el ensayo PROactive, la incidencia de pérdidas debido a eventos adversos fue del 9,0% en los pacientes tratados con pioglitazona y del 7,7% para los pacientes tratados con placebo. insuficiencia cardíaca congestiva fue el evento adverso grave más común que conduce a la retirada se produce en el 1,3% de los pacientes tratados con pioglitazona y 0,6% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas comunes: de 16 a 26 semanas de ensayos de monoterapia Un resumen de la incidencia y el tipo de eventos adversos comunes reportados en tres agruparon entre 16 y 26 semanas de ensayos de monoterapia controlados con placebo de pioglitazona se proporciona en la Tabla 1. Los términos que se reportan representan las que se produjeron con una incidencia del 5% y más comúnmente en los pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes que recibieron placebo. Ninguno de estos eventos adversos estaban relacionados con la dosis de pioglitazona. Tabla 1. Tres agrupado de 16 a 26 semanas controlado con placebo de ensayos clínicos de pioglitazona en monoterapia: Los eventos adversos reportados con una incidencia del 5% y más frecuentemente en pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes tratados con placebo Las reacciones adversas comunes: 24 Semana Actoplus Met Ensayo Clínico La tabla 3 resume la incidencia y tipos de reacciones adversas notificadas en un ensayo clínico controlado, de 24 semanas, doble ciego de Actoplus Met administrado dos veces al día en pacientes con un control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio (N = 600). Tabla 3. Eventos Adversos (5%) para Actoplus Met reportados por los pacientes con un control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio en un ensayo clínico de 24 semanas doble ciego de Actoplus Met administra dos veces diarias En este estudio de 24 semanas, se informó de dolor abdominal en el 2,0% de los pacientes en el grupo de Actoplus Met, 1,6% en el grupo de monoterapia con pioglitazona y del 3,3% en el grupo tratado con metformina en monoterapia. Las reacciones adversas comunes: Trial PROactive Un resumen de la incidencia y tipos de eventos adversos comunes informados en el ensayo PROactive general se proporciona en la Tabla 4. Condiciones que son reportados representan las que se produjeron con una incidencia del 5% y más frecuentemente en pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes que recibieron placebo. Tabla 4. Ensayo proactiva: Incidencia y tipos de eventos adversos reportados en el 5% de los pacientes tratados con pioglitazona y con mayor frecuencia que con placebo Dolor en las extremidades La duración media del seguimiento de los pacientes fue de 34,5 meses. Insuficiencia cardíaca congestiva Un resumen de la incidencia de eventos adversos relacionados con la insuficiencia cardíaca congestiva se proporciona en la Tabla 5 para el de 16 a 24 semanas de complemento a los ensayos de metformina. Ninguno de los eventos fueron fatales. Tabla 5. Tratamiento Eventos adversos emergentes de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva (CHF) pacientes tratados con pioglitazona o placebo añadido a la metformina Número (%) de los pacientes Controlado con placebo (16 semanas) No controlado aleatorio doble ciego (24 semanas) Placebo + metformina N = 160 La pioglitazona 30 mg + metformina N = 168 La pioglitazona 30 mg + metformina N = 411 La pioglitazona 45 mg + metformina N = 416 Al menos uno de evento de fallo cardíaco congestivo Tabla 6. tratamiento emergente Eventos Adversos de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva (CHF) Los pacientes tratados con pioglitazona o placebo añadido a una sulfonilurea Número (%) de los pacientes Controlado con placebo (16 semanas) No controlado aleatorio doble ciego (24 semanas) Placebo + sulfonilurea N = 187 Pioglitazona 15 mg + sulfonilurea N = 184 Pioglitazona 30 mg + sulfonilurea N = 189 Pioglitazona 30 mg + sulfonilurea N = 351 Pioglitazona 45 mg + sulfonilurea N = 351 Al menos uno de evento de fallo cardíaco congestivo Los pacientes tratados con pioglitazona o placebo añadido a la insulina Número (%) de los pacientes Controlado con placebo (16 semanas) No controlado aleatorio doble ciego (24 semanas) Placebo + insulina N = 187 La pioglitazona 15 mg + insulina N = 191 La pioglitazona 30 mg + insulina N = 188 La pioglitazona 30 mg + insulina N = 345 La pioglitazona 45 mg + insulina N = 345 Al menos uno de evento de fallo cardíaco congestivo Los pacientes tratados con pioglitazona o placebo añadido a la metformina Número (%) de los pacientes Controlado con placebo (16 semanas) No controlado aleatorio doble ciego (24 semanas) Placebo + metformina N = 160 La pioglitazona 30 mg + metformina N = 168 La pioglitazona 30 mg + metformina N = 411 La pioglitazona 45 mg + metformina N = 416 Al menos uno de evento de fallo cardíaco congestivo Tabla 7. tratamiento emergente Eventos Adversos de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva (CHF) en pacientes con NYHA clase II o III La falta cardiaca congestiva tratados con pioglitazona o gliburida Número (%) de los sujetos La muerte por causas cardiovasculares (adjudicada) una noche de hospitalización por empeoramiento de la ICC (adjudicada) visita a la sala de emergencia para la CHF (adjudicada) Los pacientes que experimentan progresión de CHF durante el estudio eventos de insuficiencia cardiaca congestiva que conducen a la hospitalización que se produjo durante el ensayo PROactive se resumen en la Tabla 8. Tabla 8. tratamiento emergente Eventos Adversos de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva (CHF) en Trial PROactive En el ensayo PROactive, 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron asignados al azar a la pioglitazona (N = 2605), hasta 45 mg al día o placebo (n = 2.633), además de estándar de cuidado titulada fuerza. Casi todos los pacientes (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (beta-bloqueadores, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, bloqueadores de los canales del calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas y fibratos). Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media de 62 años, la media de duración de la diabetes de 9,5 años, y la media de HbA1c de 8,1%. La duración media del seguimiento fue de 34,5 meses. El objetivo principal de este estudio fue examinar el efecto de la pioglitazona sobre la mortalidad y la morbilidad macrovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que estaban en alto riesgo de complicaciones macrovasculares. La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier acontecimiento en un criterio de valoración compuesto cardiovascular que incluye todas las causas de mortalidad, no fatal infarto de miocardio (MI) incluyendo silencio IM, ictus, síndrome coronario agudo, la intervención cardíaca, incluyendo cirugía de revascularización coronaria o la intervención percutánea, una amputación de la pierna por encima del tobillo, y la cirugía de derivación o revascularización en la pierna. Un total de 514 (19,7%) de los pacientes tratados con pioglitazona y 572 (21,7%) de los pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un evento desde el punto final primario compuesto (HR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,02; p = 0,10). Aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre pioglitazona y placebo para la incidencia de tres años de un primer evento dentro de este compuesto, no hubo un aumento en la mortalidad o en los eventos macrovasculares totales con pioglitazona. El número de primeras apariciones y eventos individuales totales que contribuyen al objetivo primario compuesto se muestra en la Tabla 9. Tabla 9. PROactive de prueba: Número de Primera y Total de eventos para cada componente dentro del material compuesto objetivo cardiovascular En primer Eventos n (%) Total de eventos n En primer Eventos n (%) Total de eventos n infarto de miocardio no fatal (IM) El síndrome coronario agudo intervención cardíaca (CABG / PCI) amputación mayor de la pierna CABG = injerto de bypass de la arteria coronaria; PCI = intervención percutánea aumento de peso dosis-se produce cuando se utiliza pioglitazona sola o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. El mecanismo del aumento de peso está clara, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y la acumulación de grasa. Las tablas 10, 11 y 12 se resumen los cambios en el peso corporal con pioglitazona y placebo en el de 16 a 26 semanas, aleatorio, doble ciego en monoterapia y combinación de 16 a 24 semanas de ensayos complementarios de terapia, el juicio proactiva y la prueba de 24 semanas Actoplus Met. Tabla 10. Cambios de peso (kg) de línea de base durante ensayos clínicos aleatorios doble ciegos Edema inducido de tomar pioglitazona es reversible cuando se interrumpe la pioglitazona. El edema generalmente no requiere hospitalización a menos que haya que coexisten la insuficiencia cardíaca congestiva. En el estudio de 24 semanas Actoplus Met, se informó edema en el 3,0% de los pacientes en el grupo de Actoplus Met, 4,2% en el grupo de monoterapia con pioglitazona, y un 1,4% en el grupo tratado con metformina en monoterapia. Un resumen de la frecuencia y tipos de edema eventos adversos que ocurren en las investigaciones clínicas de la pioglitazona se proporciona en la Tabla 13. Tabla 13. Acontecimientos Adversos de edema en los pacientes tratados con pioglitazona Número (%) de los pacientes La pioglitazona 15 mg La pioglitazona 30 mg 45 mg de pioglitazona Monoterapia (16 a 26 semanas) La terapia combinada (16 a 24 semanas) Nota: Se combinaron los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema picaduras y retención de líquidos para formar el término agregado de "edema". Tabla 14. Eventos adversos de edema en pacientes en el ensayo PROactive Número (%) de los pacientes Nota: Se combinaron los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema picaduras y retención de líquidos para formar el término agregado de "edema". La experiencia posterior a la comercialización Interacciones con la drogas USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Las madres lactantes uso pediátrico uso geriátrico La sobredosis La fórmula estructural es como se muestra: El clorhidrato de metformina es libremente soluble en agua y es prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKa de la metformina es 12,4. El pH de una solución acuosa al 1% de clorhidrato de metformina es 6,68. La fórmula estructural es como se muestra: Mecanismo de acción Las tiazolidinedionas son agentes sensibilizantes a la insulina que actúan principalmente mediante la mejora de la utilización periférica de la glucosa, mientras que las biguanidas actúan disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena. farmacodinámica farmacocinética Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Toxicología y / o farmacología animal de Estudios clínicos Mantener el recipiente bien cerrado y protegerlo de la humedad y la humedad. Información para asesorar al paciente Es posible que haya nueva información. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital. ¿Cuál es Actoplus Met? en período de lactancia o un plan para amamantar. Usted no debe hacer ambas cosas. Conozca los medicamentos que toma. ¿Cómo debo tomar Actoplus Met? Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. DO). Los medicamentos se prescriben a veces para fines distintos a los que están incluidos en una guía de la medicación. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su médico.